血管生成是一個多步驟過程，涉及血管發(fā)芽、血管成熟和血管重塑。血管發(fā)芽是由內(nèi)皮細胞（EC）的集體遷移介導的，該細胞在包括VEGF受體和Notch配體在內(nèi)的因子存在下拉長血管。當細胞與周圍芽的細胞吻合時，柄細胞伸長并形成管腔，并增殖形成新的血管和分支。一旦這些新形成的血管被灌注，EC獲得穩(wěn)定性并形成由血管內(nèi)皮鈣粘蛋白和密蛋白連接的單層靜止指骨細胞，血管成熟就會發(fā)生?；啄さ男纬珊捅诩毎ㄑ芷交〖毎椭芗毎┑哪技?，這一過程由血小板衍生生長因子 （PDGF）/PDGF 受體β、Ang-1/Tie2 和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號傳導調(diào)節(jié)，進一步穩(wěn)定脈管系統(tǒng)，隨后的血管重塑涉及冗余分支的回歸，以適應組織的代謝需求。

血管生成素蛋白家族由 血管生成素1（Ang1）、血管生成素2（Ang2）、血管生成素3（Ang3） 和血管生成素4（Ang4） 組成。Ang1和Ang2是Tie2的主要配體，Tie2是一種內(nèi)皮細胞特異性受體酪氨酸激酶。Tie2在血管生成素激活后經(jīng)歷特異性亞細胞定位。這種定位有助于區(qū)分靜止內(nèi)皮和血管生成內(nèi)皮之間的信號轉(zhuǎn)導結果。在運動的血管生成內(nèi)皮中，基質(zhì)結合的Ang1與Tie2結合并將其定位于細胞-細胞外基質(zhì)接觸，并繼續(xù)進行細胞遷移和增殖過程。在靜止內(nèi)皮中，Ang1/Tie2 信號轉(zhuǎn)導將匯合內(nèi)皮細胞上的Tie2轉(zhuǎn)位到內(nèi)皮細胞-內(nèi)皮細胞連接處的簇中，并誘導促存活、內(nèi)皮緊密連接穩(wěn)定和抗炎信號。這主要是通過下游募集和激活PI3K以及隨后的Akt磷酸化來實現(xiàn)的。Akt信號轉(zhuǎn)導通過上調(diào)促存活分子（包括磷酸化內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS） 和存活素表達）來促進內(nèi)皮細胞存活，同時抑制凋亡途徑，例如 caspase-9 和 B 細胞淋巴瘤 2 （BCL2） 相關細胞死亡激動劑 （BAD）。

Ang2主要作為 Ang1的競爭性拮抗劑發(fā)揮作用，抑制Tie2信號轉(zhuǎn)導。Ang2主要由內(nèi)皮細胞表達，并在缺氧、高葡萄糖濃度、剪切應力、腫瘤壞死因子-α（TNFα）和VEGF下被轉(zhuǎn)錄誘導。在靜止的內(nèi)皮細胞中，Ang2被轉(zhuǎn)錄因子KLF2轉(zhuǎn)錄抑制。在穩(wěn)態(tài)內(nèi)皮中，由于Ang1/Ang2 的組成型表達，Ang1/Ang2 比率嚴重偏向 Ang1，而Ang2則下調(diào)。這種下調(diào)使Ang1/Tie2信號轉(zhuǎn)導介導血管靜止。然而，在內(nèi)皮激活后，分泌的Ang2將Ang1/Ang2 比率轉(zhuǎn)向Ang2。

Figure 1：ANG/TIE2信號級聯(lián)